Embonato de triptorrelina 22, 5 mg para o tratamento da puberdade precoce central / Triptorelin Embonate 22. 5 mg for the treatment of central precocious puberty

CONTEXTO: Considera-se puberdade precoce o aparecimento de caracteres sexuais secundários antes dos 8 anos, em meninas, e antes dos 9 anos, em meninos. Em 80% dos casos, a precocidade sexual é dependente de gonadotrofinas, sendo chamada de puberdade precoce central (PPC) ou verdadeira. Neste caso, há uma ativação precoce do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas. A secreção prematura dos hormônios sexuais leva à aceleração do crescimento e à fusão precoce das epífises ósseas, antecipando o final do crescimento e comprometendo a estatura final. Trata-se de uma condição rara, com incidência estimada de 1:5.000 a 1:10.000, acometendo mais frequentemente as meninas (10 a 23 vezes mais). O diagnóstico é baseado em exame físico, laboratorial e de imagem. No diagnóstico laboratorial utiliza-se a dosagem de LH. O tratamento é feito com agonistas de GnRH com o objetivo de bloquear a evolução puberal, retardar os caracteres sexuais secundários, diminuir a velocidade de crescimento e a progressão da idade óssea. Os agonistas de GnRH suprimem a secreção de gonadotrofinas hipofisárias, evitando a produção de esteroides sexuais. TECNOLOGIA: Embonato de triptorrelina. PERGUNTA: A triptorrelina de 22,5 mg é eficaz e segura para o tratamento de puberdade precoce central? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A busca por evidência científica retornou apenas um estudo clínico multicêntrico (18 locais em 3 países), braço único, aberto, com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança de triptorrelina formulação semestral no tratamento de pacientes com PPC. Foram incluídos 44 participantes (39 meninas e 5 meninos) com puberdade precoce central sem tratamento prévio com análogo do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRHa); idade média de 7,41 ± 1,28 anos. Os participantes receberam duas injeções intramuscular contendo 22,5 mg de triptorrelina em um intervalo de 6 meses. O nível sérico de LH, FSH, estradiol (nas meninas) e testosterona (nos meninos) foi medido na etapa de triagem e em 6 diferentes momentos ao longo de 12 meses. Os eventos adversos foram monitorados e registrados pelo investigador a cada consulta. Os exames laboratoriais para avaliação dos parâmetros de segurança (hematológico, bioquímico e urinário) foram realizados no 6º e 12º mês do estudo, sendo analisados centralmente. O desfecho primário analisado foi a supressão de LH a níveis pré-puberal, avaliado no 6º mês após administração de triptorrelina 22,5 mg. Em 41 participantes foi observado resultados compatíveis com os níveis normais de LH na fase pré-puberal (93,2%; 95% IC 81,3%;98,6%). A supressão de LH foi mantida até o 12º mês do estudo. Os desfechos secundários também foram atingidos. A porcentagem de participantes com redução na relação idade óssea/idade cronológica (BA/CA) foi de 63,6% no 6º mês e 95,5% no 12º mês. A média (DP) foi de 1,40 (0,24) no 6º mês e 1,34 (0,20) no 12 º mês. A velocidade média de crescimento foi de 6,8 cm/ano no 6º mês e 6,1 cm/ano no 12º mês. No gráfico de avaliação da curva de crescimento de escore Z, a alteração média em relação ao valor basal foi de 0,1 no 6º mês e 0,0 no 12º mês. No gráfico de avaliação da curva de crescimento de percentis as médias foram 1,0 no 6º mês e 0,9 no 12º mês, sugerindo que a aceleração no crescimento foi desacelerando. Em relação ao estágio puberal, a comparação entre o valor basal e o 6º mês, o estágio de Tanner estabilizou ou reduziu em 90,9% dos participantes do estudo. Ao término das 48 semanas do estudo, um total de 82 (89,0%) eventos adversos leves emergentes do tratamento foram reportados por 33 (75,0%) dos 44 participantes incluídos. Os eventos adversos mais frequentes, reportados em >5% dos pacientes, foram nasofaringite (13,6%), dor de cabeça (13,6%), infecção no trato respiratório superior (9,1%), gastroenterite (6,8%), tosse (6,8%). Um evento adverso grave, avaliado como não associado ao tratamento, foi relatado durante o estudo. Para avaliação da qualidade metodológica do estudo, aplicou-se a ferramenta ROBINS-I, e concluiu-se que há sério risco de viés no estudo apresentado. Para avaliação do nível de evidência dos desfechos, adotou-se o sistema GRADE e considerou-se baixa ou muito baixa a certeza na evidência de que triptorrelina 22,5 mg é eficaz e segura no tratamento da PPC. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi apresentada análise de custo-minimização baseada no pressuposto que os comparadores são equivalentes em termos de eficácia, no entanto, não foi apresentada a evidência para sustentar esse pressuposto, bem como não foi localizada na literatura científica nenhum estudo. Com base nos dados apresentados pelo demandante, com valore obtidos no SIGTAP, a triptorrelina 22,5 mg apresenta custo inferior à ciproterona e triptorrelina 11,25 mg. Com dados obtidos no banco de preços em saúde, triptorrelina 22,5 mg com administração semestral tem custo inferior à leuprorrelina 11,25 mg, gosserrelina (3,60 e 10,80 mg), e triptorrelina 11,25 mg. O custo incremental é observado em relação à ciproterona 50 mg, acetato de medroxiprogesterona e triptorrelina 3,75 mg. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise realizada pelo demandante se baseou nos resultados do modelo de custominimização e valores obtidos no SIGTAP. Em um horizonte temporal de cinco anos(2021-2025), os resultados mostraram custo incremental no valor de R$ 639,52. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Não foram identificados medicamentos em desenvolvimento ou estudos clínicos em andamento com novos medicamentos para o tratamento da puberdade precoce central. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A respeito da evidência clínica, o único estudo clínico com triptorrelina 22,5 mg encontrado, obteve respostas favoráveis nos desfechos de eficácia, com redução nos níveis séricos dos principais hormônios marcadores da doença (LH, FSH, estradiol e testosterona) e também nos parâmetros clínicos (velocidade de crescimento). O estudo não foi conduzido com grupo controle, favorecendo a introdução riscos de viés no domínio "confundimento". Na avaliação econômica elaborada pelo demandante, a incorporação da tecnologia resultaria em custo superior frente aos medicamentos já incorporados: medroxiprogesterona, leuprorrelina, gosserrelina, e triptorrelina 3,75 mg. Na avaliação do impacto orçamentário apresentada pelo demandante haveria impacto incremental no valor de R$ 639,52 ao término de 5 anos. Em ambas as análises, recálculos foram feitos pelo parecerista e há limitações a serem consideradas. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, os membros do plenário, em sua 102ª reunião realizada no dia 07 de outubro de 2021, deliberaram por unanimidade encaminhar o tema para consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação da triptorrelina 22,5 mg administração semestral para o tratamento da puberdade precoce central no SUS. CONSULTA PÚBLICA: Foi realizada entre os dias 22 de novembro de 2021 e 13 de dezembro de 2021. Foram recebidas 189 contribuições, sendo 156 enviadas pelo formulário de experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos, cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema, e 33 enviadas pelo formulário de contribuições técnico-científicas. Após apreciação, o Plenário considerou que não houve nenhuma informação adicional para mudança de entendimento acerca de sua recomendação preliminar. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros presentes na 105ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 10/02/2022, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação de triptorrelina 22,5 mg administração semestral para o tratamento da puberdade precoce central no SUS. Foi assinado o registro de deliberação nº 713/2022. DECISÃO: Incorporar o embonato de triptorrelina 22,5 mg administração semestral para o tratamento de puberdade precoce central, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 27, publicada no Diário Oficial da União nº 52, seção 1, página 74, em 17 de março de 2022.

Acetato de leuprorrelina subcutânea 45mg para tratamento de puberdade precoce central / Subcutaneous Leuprorelin Acetate 45mg for central precocious puberty treatment

INTRODUÇÃO: A puberdade precoce se refere ao desenvolvimento de características sexuais secundárias antes dos oito anos, no sexo feminino, ou antes dos nove anos de idade, no sexo masculino, sendo classificada como puberdade precoce central quando as características sexuais se desenvolvem por ativação precoce do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HHG). Considerada uma condição rara, sua incidência é comumente relatada em torno de 1:5.000 a 1:10.000, sendo mais frequente no sexo feminino em uma proporção de 3 a 23 meninas: 1 menino, com o diagnóstico baseado no exame físico, exames laboratoriais e de imagem. Valores de pico do LH maiores que 5 UI/L após estímulo hormonal confirmam o diagnóstico. A antecipação da puberdade tem implicações psicossociais e na saúde a longo prazo substanciais, incluindo aumento de riscos de obesidade, hipertensão, diabetes tipo 2, doença isquêmica do coração, acidente vascular cerebral, câncer de mama e mortalidade cardiovascular. O uso de agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) de longa ação com o objetivo de regredir ou estabilizar os sintomas da puberdade, reduzir a velocidade de crescimento para valores normais pré-púberes e diminuir o avanço da idade óssea é o tratamento de referência. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de Puberdade Precoce Central, os esquemas de tratamentos com agonistas de GnRH recomendados no SUS são: gosserrelina 3,6 mg subcutâneo (SC) a cada mês ou 10,8 mg a cada 3 meses; leuprorrelina 3,75 mg intramuscular (IM) a cada mês ou 11,25 mg a cada 3 meses, 7,5 mg IM a cada mês em caso de controle clínico e/ou laboratorial insatisfatórios, 3,75 mg IM para o teste diagnóstico; ou triptorrelina 3,75 mg IM a cada mês ou 11,25 mg a cada 3 meses; 7,5 mg IM a cada mês em caso de controle clínico e/ou laboratorial insatisfatórios. O documento vigente do PCDT brasileiro ressalta que não há superioridade terapêutica do uso trimestral sobre o mensal e, assim, o tratamento com triptorrelina ou leuprorrelina pode ser feito com qualquer uma das posologias. PERGUNTA: Os diferentes regimes de leuprorrelina apresentam equivalência em relação à eficácia e segurança no tratamento de pacientes com puberdade precoce central, com ênfase no regime de 45 mg subcutâneo a cada 6 meses? Evidências clínicas: A principal evidência disponível provém de um estudo clínico multicêntrico (25 locais em 6 países), não randomizado, aberto, de braço único com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança do tratamento da puberdade precoce central com uso de acetato de leuprorrelina na dose de 45 mg por via subcutânea a cada 6 meses durante o seguimento de aproximadamente 1 ano (48 semanas). Ao todo, 64 crianças (60 do sexo feminino), idade média de 7,5 ± 0,1 anos, diagnosticadas com puberdade precoce central e sem tratamento prévio com GnRHa participaram do estudo. Como desfecho primário, no período de 6 meses, 87,1% (IC95%: 76,5% a 93,3%; n = 54; N = 62) das crianças alcançaram o critério de resposta de se atender a níveis de LH < 4 UI/L 30 minutos após a estimulação com GnRHa. No período de 12 meses, observou-se que 86,2% (IC95%: 75,5% a 93,4%; n = 50; N = 58) das crianças atingiram também o objetivo. Tanto a supressão de LH, como a redução da taxa média de crescimento foi persistente ao longo das 48 semanas de acompanhamento, saindo de 8,9 ± 1,7 cm/ano na semana 4 para 5,4 ± 0,5 cm/ano na semana 24 e 6,0 ± 0,5 cm/ano na semana 48. Os eventos adversos relacionados ao tratamento mais frequentes foram: dor no local da injeção (31%), nasofaringite (22%), pirexia (17%), dor de cabeça (16%), tosse (13%), dor abdominal (9%), eritema no local da injeção (9%), náusea (8%), constipação (6%), vômito (6%), infecção do trato respiratório superior (6%), broncoespasmo (6%), tosse produtiva (6%) e fogacho (5%). Após a análise do risco de viés com a ferramenta ROBINS-I e do nível de evidência dos desfechos críticos pelo sistema GRADE, considerou-se MODERADA (⊕⊕⊕⊝) a certeza na evidência de que o regime de 6 meses de leuprorrelina é eficaz e seguro no tratamento da puberdade precoce central em pacientes com idade igual ou superior a 2 anos. As principais limitações da evidência disponível dizem respeito à ausência de um grupo comparador em um estudo randomizado, fator igualmente limitante nas demais apresentações já disponíveis no SUS. Apesar de não haver um grupo controle e uma comparação direta ou indireta, os níveis de resposta são observados logo nas primeiras semanas de tratamento e foram mantidos ao longo do período de seguimento do estudo (48 semanas), com amplitude de intervalos de confiança de 95% de suas respostas semelhantes aos esquemas disponíveis no SUS. O nível de certeza para o desfecho de eventos adversos foi BAIXA (⊕⊕⊝⊝) por se tratar de um estudo com uma pequena amostra e eventos raros podem não ter sido identificados, o que reforça a necessidade do monitoramento do uso numa eventual disponibilização do tratamento a um número maior de pacientes. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi construído um modelo de custo-minimização baseado no pressuposto que os comparadores possuem a mesma efetividade. O estudo que baseou essa premissa não possui comparador e tem uma qualidade limitada. O resultado da avaliação econômica foi de uma economia média anual por paciente de R$ 2.598 e R$200,00 ao substituir a leuprorrelina de 11,25mg e 3,75mg respectivamente. Os valores da leuprorrelina de 3,75mg foram atualizados pelos valores de negociação no SIASG. Análise de impacto orçamentário: O impacto orçamentário foi construído com os resultados do modelo de custominimização. A população e os preços das alternativas propostas pelo demandante foram atualizados e adequados a realidade brasileira. Os resultados do modelo do demandante e das adequações fizeram o impacto orçamentário em cinco anos variar de uma economia de R$ 275.955.428,77 a R$153.746.138. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Não foram identificados medicamentos em desenvolvimento clínico para a indicação clínica. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Quanto a evidência clínica, o estudo observou respostas favoráveis nos desfechos de eficácia com destaque para a supressão do hormônio luteinizante (LH). Não houve comparação a um grupo controle, tampouco foi construída uma indireta entre estudos. O risco de viés das evidências disponíveis é uma condição inerente ao contexto de condição rara e está também presente nas evidências das apresentações de leuprorrelina já incorporadas no SUS de (3,75 mg mensal e 11,25 trimestral), onde também não há ensaios clínicos de comparação direta. Tanto a avaliação econômica quanto o impacto orçamentário resultaram em economia de recursos para o SUS. CONSULTA PÚBLICA: realizada entre os dias 20/07/2021 e 09/08/2021, a Consulta Pública recebeu um total de 353 contribuições, sendo 66 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 287 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 66 contribuições de cunho técnico-científico recebidas, 41 foram analisadas, já que as demais não apresentaram informação alguma (em branco) ou argumentação técnica sobre as evidências. Das 287 contribuições recebidas sobre experiência com a tecnologia ou opinião sobre o tema, 268 foram analisadas, já que as demais não apresentaram informação alguma (em branco). No total, 286 concordaram com a recomendação inicial da Conitec e 1 discordou. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do plenário da Conitec, presentes na 101ª reunião ordinária da Conitec, no dia 01 de setembro de 2021, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação no SUS do acetato de leuprorrelina subcutânea 45mg para tratamento de puberdade precoce central em pacientes com idade igual ou superior a 2 anos de idade. Além de ressaltados os benefícios acerca da vantagem posológica, que possibilitam maior adesão ao tratamento, não foram adicionadas informações durante a Consulta Pública que alterassem a recomendação preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 662/2021. DECISÃO: Incorporar nova apresentação do acetato de leuprorrelina subcutânea 45mg para tratamento de puberdade precoce central em pacientes com idade igual ou superior a 2 anos de idade, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 69, publicada no Diário Oficial da União nº 206, seção 1, página 76, em 03 de novembro de 2021.